背景：全球有數(shù)百萬(wàn)人受到肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS)、帕金森病 (PD)、多發(fā)性硬化癥 (MS)、脊髓損傷 (SCI) 和創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 等疾病的影響，盡管大多數(shù)情況下發(fā)生在老年人口中很常見(jiàn)。

近日，暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室聯(lián)合德國(guó)波鴻魯爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院在《Frontiers in?Medicine》期刊雜志發(fā)表了一篇關(guān)于《基于間充質(zhì)干細(xì)胞的神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療方法：系統(tǒng)綜述》，該系統(tǒng)綜述旨在強(qiáng)調(diào)多年來(lái)使用間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 治療上述神經(jīng)系統(tǒng)疾病的現(xiàn)有療法的安全性、耐受性和有效性。綜述表明在選定的研究和患者類(lèi)型中，間充質(zhì)干細(xì)胞移植已被證明是安全且可耐受的。

43項(xiàng)系統(tǒng)綜述評(píng)價(jià)干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的安全性

簡(jiǎn)介

基于干細(xì)胞療法是指將細(xì)胞材料注射到個(gè)體中進(jìn)行治療。這些療法利用各種細(xì)胞，包括干細(xì)胞，可有效治療退行性疾病、血癌和骨髓疾病。

許多已發(fā)表和正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)研究了干細(xì)胞療法在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用，例如肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS)、帕金森病 (PD)、多發(fā)性硬化癥 (MS)、脊髓損傷 (SCI) 和創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) ）。這些試驗(yàn)使用的細(xì)胞來(lái)自患者本身（自體細(xì)胞）或健康捐贈(zèng)者的骨髓和外周血。使用自體細(xì)胞可以最大限度地降低與使用供體細(xì)胞相關(guān)的排斥風(fēng)險(xiǎn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是一種非造血基質(zhì)細(xì)胞，主要存在于骨髓中，但也存在于脂肪和其他組織中，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了一種有前景的治療選擇。給藥后MSC會(huì)遷移到受損的神經(jīng)組織，分泌各種親細(xì)胞因子，干預(yù)這些疾病的病理機(jī)制，引發(fā)干細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元，并促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生。此外，MSC支持造血并協(xié)助生成中胚層譜系細(xì)胞。

• 什么是阿爾茨海默病：阿爾茨海默病，也稱(chēng)為AD，是一種神經(jīng)退行性疾病，是癡呆癥的最常見(jiàn)原因。鑒于AD具有多方面的病理機(jī)制，僅關(guān)注單一方面的療法，如 β淀粉樣蛋白 (Aβ) 或tau蛋白，通常無(wú)法證明現(xiàn)有疾病緩解療法的功效。因此，采用多目標(biāo)方法可能比依賴(lài)單目標(biāo)策略更有益于治療這種與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。
• 關(guān)于漸凍癥：對(duì)于ALS，目前可用的治療方法更多地側(cè)重于緩解癥狀，而不是治愈疾病。ALS是一種嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，會(huì)損害負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)的大腦和脊髓神經(jīng)，導(dǎo)致肌肉無(wú)力、萎縮以及說(shuō)話、吞咽和呼吸困難。雖然急性呼吸衰竭并不常見(jiàn)，但ALS的嚴(yán)重性在于其死亡率，50%的患者在出現(xiàn)癥狀后3年內(nèi)死亡；然而，大約10%可能存活超過(guò)十年。美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA) 已批準(zhǔn)兩種治療ALS的藥物：利魯唑 (Riluzole) 和依達(dá)拉奉 (Edaravone)，用于ALS管理。這些藥物在減緩疾病進(jìn)展和稍微延長(zhǎng)患者生命方面的成功有限。
• 什么是多發(fā)性硬化癥：多發(fā)性硬化癥是一種影響中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 的慢性炎癥性疾病，會(huì)對(duì)神經(jīng)纖維周?chē)乃枨试斐蛇M(jìn)行性損傷。這種炎癥持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，導(dǎo)致各種使人衰弱的癥狀，如運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)和認(rèn)知障礙，最終可能導(dǎo)致殘疾、嚴(yán)重并發(fā)癥和生活質(zhì)量顯著下降。目前多發(fā)性硬化癥的治療方法包括類(lèi)固醇、改善疾病的藥物和針對(duì)特定癥狀的藥物，這些藥物可能有助于減少病情惡化的頻率并減緩疾病的進(jìn)展。然而，仍然沒(méi)有通過(guò)再生髓磷脂或神經(jīng)元來(lái)修復(fù)損傷的有效策略。
• 關(guān)于帕金森病：目前帕金森病的治療主要限于控制癥狀而不改變疾病的進(jìn)展。PD是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，是由于多巴胺能黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元變性而發(fā)生的。早期階段的特點(diǎn)是顫抖、僵硬、動(dòng)作緩慢和不平衡等癥狀。隨著帕金森病的進(jìn)展，其他癥狀也可能出現(xiàn)，例如運(yùn)動(dòng)障礙、肌張力障礙以及其他幾種非運(yùn)動(dòng)癥狀。因此，在早期階段，臨床下降速度很快，第一年統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（UPDRS）下降了大約八到十個(gè)點(diǎn)。
• 關(guān)于脊髓損傷：脊髓損傷SCI是一種破壞性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。它可能導(dǎo)致癱瘓，從而導(dǎo)致功能缺陷和臨床依賴(lài)性。目前可用的治療策略包括藥物治療、外科手術(shù)和康復(fù)訓(xùn)練。盡管取得了這些進(jìn)步，但它們提供的改進(jìn)仍然有限。最近的研究加深了我們對(duì)SCI分子動(dòng)力學(xué)的理解，但發(fā)現(xiàn)真正有效的治療方法仍然很困難。甲基強(qiáng)的松龍是目前唯一被認(rèn)可有效治療SCI的藥物。研究表明，它可以減少繼發(fā)性損傷過(guò)程引起的軸突損傷。然而，其使用受到8小時(shí)的狹窄治療窗口、效果有限以及與高劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇治療相關(guān)的并發(fā)癥的顯著風(fēng)險(xiǎn)的限制。
• 關(guān)于創(chuàng)傷性腦損傷：最近，TBI患者的院前和重癥監(jiān)護(hù)設(shè)施有了顯著改善，這些設(shè)施的循證管理指南也有了發(fā)展。TBI是一個(gè)重大的全球公共衛(wèi)生問(wèn)題，特別是導(dǎo)致兒童和年輕人昏迷和殘疾。嚴(yán)重的創(chuàng)傷性腦損傷常常導(dǎo)致意識(shí)障礙和運(yùn)動(dòng)障礙，預(yù)后普遍較差。大多數(shù)患者在受傷后6個(gè)月內(nèi)即可康復(fù)。然而，在接下來(lái)的12-18個(gè)月內(nèi)可能會(huì)逐步改善。急性重癥TBI的死亡率高達(dá)36%。即使在最好的情況下，15%的患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重殘疾，20%會(huì)出現(xiàn)中度殘疾，只有25%會(huì)完全康復(fù)。

成人來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面已得到廣泛研究。與其他干細(xì)胞相比，這些細(xì)胞具有多種優(yōu)勢(shì)，包括易于收集、高可用性和易于培養(yǎng)；較低的免疫原性，允許同種異體移植、免疫調(diào)節(jié)、無(wú)致癌轉(zhuǎn)化和有限的倫理問(wèn)題。

由于人們對(duì)干細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用越來(lái)越感興趣，因此根據(jù)文獻(xiàn)中發(fā)表的數(shù)據(jù)進(jìn)行了這項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以調(diào)查間充質(zhì)干細(xì)胞療法的安全性、耐受性、有效性和相關(guān)不良反應(yīng)。

方法：PubMed用于搜索使用間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中已發(fā)表的數(shù)據(jù)。本次審查考慮提供了提及治療對(duì)患者的療效和不良反應(yīng)的必要信息的研究。

結(jié)果

搜索策略：在這次系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，數(shù)據(jù)庫(kù)的初步搜索產(chǎn)生了3,597個(gè)結(jié)果。第一次篩選后，排除了3,519個(gè)結(jié)果（書(shū)籍和文獻(xiàn)、薈萃分析、評(píng)論和系統(tǒng)評(píng)論）。在對(duì)剩余78篇文章的標(biāo)題和摘要進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估后，我們排除了25篇非英文發(fā)表、不涉及MSC療法或動(dòng)物研究的文章。其余53篇符合條件的文章由審稿人使用標(biāo)準(zhǔn)化審稿表格進(jìn)行進(jìn)一步分析。這43篇文章的研究涉及間充質(zhì)干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的安全性和/或有效性。圖1顯示了本系統(tǒng)綜述中包含的每種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究數(shù)量以及所選已發(fā)表研究的地理分布。

研究特點(diǎn)：本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入了43項(xiàng)研究，其主要特征見(jiàn)表1。所有選定的研究均為臨床試驗(yàn)。這些試驗(yàn)的階段各不相同，其中30項(xiàng)為I期試驗(yàn)，7項(xiàng)為II期試驗(yàn)，6項(xiàng)為I/II期試驗(yàn)。

盡管所有研究都集中在使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但間充質(zhì)干細(xì)胞的來(lái)源和給藥途徑各不相同。

• 43項(xiàng)研究中使用的MSC的來(lái)源如下：30項(xiàng)研究使用自體骨髓來(lái)源的MSC，5項(xiàng)研究使用自體脂肪來(lái)源的MSC，6項(xiàng)研究使用自體或同種異體臍帶來(lái)源的MSC，1項(xiàng)研究使用自體脂肪來(lái)源的MSC。來(lái)自胎盤(pán)和外周血。
• 間充質(zhì)干細(xì)胞的給藥途徑各不相同。6項(xiàng)研究使用靜脈 (IV) 輸注，11項(xiàng)研究使用鞘內(nèi)給藥，3項(xiàng)同時(shí)使用，13項(xiàng)研究通過(guò)腰椎穿刺或直接在損傷部位注射將MSC注射到脊髓中。一些研究還通過(guò)面部和鼻腔、腦室內(nèi)途徑或腦動(dòng)脈以及腦實(shí)質(zhì)內(nèi)、血管內(nèi)或腦池內(nèi)移植來(lái)施用細(xì)胞。

隨訪時(shí)間也各不相同，大多數(shù)研究的隨訪時(shí)間至少為6-12個(gè)月，最短的隨訪時(shí)間僅為14天。兩項(xiàng)研究的隨訪時(shí)間為7年和9年。

主要成果

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的研究論文的相關(guān)信息統(tǒng)計(jì)如圖2所示，按疾病類(lèi)型（A）、來(lái)源國(guó)（B）和發(fā)表年份（C）進(jìn)行分類(lèi)。這些研究涉及不同類(lèi)型的疾病、間充質(zhì)干細(xì)胞的來(lái)源以及患者數(shù)量和年齡。因此，本次綜述重點(diǎn)關(guān)注兩個(gè)主要結(jié)果：治療后的不良反應(yīng)和用于評(píng)估特定疾病治療效果的臨床參數(shù)的變化。

在報(bào)告不良事件的研究中，有八項(xiàng)研究報(bào)告無(wú)論采用何種給藥途徑，治療后都會(huì)出現(xiàn)頻繁的低燒。七項(xiàng)研究報(bào)告了輕微且患者可以耐受的泌尿道或呼吸道感染。其他常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括背痛或注射部位疼痛，這些副作用會(huì)在幾小時(shí)或幾天內(nèi)消退。納入的15項(xiàng)研究報(bào)告了這些常見(jiàn)的不良反應(yīng)，而7項(xiàng)研究報(bào)告沒(méi)有不良反應(yīng)。

三項(xiàng)研究顯示改善率達(dá)到100%，所有患者均出現(xiàn)臨床改善，但這些研究的樣本量相對(duì)較低，為10或以下。這就是為什么這些研究要求更大的樣本量以獲得更好的評(píng)估結(jié)果的原因。其中兩項(xiàng)研究只有兩名PD和SCI參與者。其他13項(xiàng)研究的改善率高于或等于50%，但仍然存在樣本量較小的局限性。一項(xiàng)關(guān)于多發(fā)性硬化癥的研究只有一名參與者，其基于任何臨床參數(shù)或評(píng)分的改善在手稿中均未提及。

沒(méi)有一項(xiàng)研究具有更高的樣本量，與TBI相關(guān)的研究的最高樣本量為97，SCI的樣本量為64和70，MS的樣本量為48，改善率為39%，分別為41%、46%和48%。

本次綜述納入的43項(xiàng)研究中，有8項(xiàng)研究沒(méi)有顯示任何改善，13項(xiàng)研究沒(méi)有提及任何改善分?jǐn)?shù)，因?yàn)樗鼈冎魂P(guān)注細(xì)胞的安全給藥和患者的耐受性。上述結(jié)果總結(jié)于表2中。

討論

本系統(tǒng)綜述探討了間充質(zhì)干細(xì)胞療法對(duì)一些嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如AD、ALS、MS、PD、SCI和TBI）日益增長(zhǎng)的興趣和重要性，這些疾病影響著全世界數(shù)百萬(wàn)人。

MSC是一種有前途的干細(xì)胞類(lèi)型，具有多能性、免疫調(diào)節(jié)特性和低免疫原性等優(yōu)點(diǎn)。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)主要調(diào)查了研究中使用的程序的安全性、治療后的不良反應(yīng)以及間充質(zhì)干細(xì)胞治療對(duì)上述病癥的療效。

許多納入的研究都有局限性，例如樣本量小和隨訪期短。在某些情況下，只有一兩個(gè)參與者，評(píng)估治療效果具有挑戰(zhàn)性。正如作者所描述的，存在一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)甚至死亡，大多數(shù)與治療本身無(wú)關(guān)。大多數(shù)情況下的輕微不良反應(yīng)是注射部位疼痛或頭痛或惡心，這些副作用很輕微且很快消退。如果治療產(chǎn)生更好的有效率，則報(bào)告的這些輕微不良事件可以被認(rèn)為可以忽略不計(jì)。

本系統(tǒng)綜述主要探討MSC治療的有效性和安全性，但MSC在患者中的最佳給藥途徑也值得討論。一些研究表明靜脈輸注可能與其他給藥途徑一樣有效。其他研究表明，靜脈輸注可能會(huì)減少遷移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞數(shù)量。因此，鞘內(nèi)給藥可能是更有效的遞送途徑。然而，由于使用鞘內(nèi)途徑的研究數(shù)量有限且這些研究的參與者人數(shù)較少，在記錄足夠數(shù)量的成功研究和足夠的樣本量之前，鼓勵(lì)這種途徑將是困難的。

結(jié)論

這篇系統(tǒng)綜述重點(diǎn)關(guān)注對(duì)患有AD、ALS、MS、PD、SCI和TBI等致命神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者進(jìn)行基于間充質(zhì)干細(xì)胞移植的細(xì)胞療法。根據(jù)本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中大多數(shù)研究的結(jié)果，間充質(zhì)干細(xì)胞移植通常被認(rèn)為是一種安全且耐受性良好的治療方法。然而，仍然需要更強(qiáng)有力的結(jié)果證據(jù)來(lái)了解這種療法的確切功效和效力。為了使這些治療方法能夠考慮用于臨床實(shí)踐并造福數(shù)百萬(wàn)患者，未來(lái)的研究應(yīng)側(cè)重于更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)和更長(zhǎng)的隨訪期。

參考資料：Patel GD, Liu L, Li A, Yang Y-H, Shen C-C, Brand-Saberi B and Yang X (2024) Mesenchymal stem cell-based therapies for treating well-studied neurological disorders: a systematic review. Front. Med. 11:1361723. doi: 10.3389/fmed.2024.1361723

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